La chiesa dedicata al santo patrono d'Italia venne edificata intorno al 1026, mentre in origine l'edificio era intitolato al culto mariano di Santa Maria. Edificata dai farfensi del vicino convento di Sant'Angelo in Montiliano, ora in contrada Margiano, che aveva colonizzato il colle sovrastante costruendovi un nuovo monastero con annessa la chiesa di Santa Maria in Giorgio, dal quale si generò la cittadina di Montegiorgio. Essa traeva il nome dal signore che con buona probabilità aveva donato ai monaci benedettini, i territori dove si insediò il nuovo monatero, nei pressi era sorto anche il castello di Cafaniano, primo insediamento civile sul colle montegiorgese. Distrutta da un incendio ai tempi dell'Abate Berardo di Farfa (1099-1119), la chiesa fu ricostruita ed il colle munito di fortificazioni, la conferma dei possedimenti ai farfensi viene attestata anche da una disposizione dell'imperatore Enrico IV del 1074 e di Enrico V nel 1118. In un'epigrafe andata persa era riportata la data del 1254 come inizio della costruzione, ma sicuramente questa data coincide con gli inizi dell'edificazione nello stile gotico in voga nel corso dell' XIII secolo per ordine dei Francescani. Fu conclusa solo nel 1325 con la realizzazione del portale in pietra eseguito dal Magister Gallus, come recita la suggestiva epigrafe in caratteri gotici incisa sulla parasta laterale di destra. La particolare nella realizzazione dei portali contraddistingueva le più importanti chiese francescane nel territorio del fermano (Montottone e Montegranaro) e nel piceno (Montefiore dell'Aso). Nel 1522 dopo la rovinosa battaglia combattuta contro Girolamo Brancadoro e Nicolò Bonafede, viene qui esposto il corpo di Ludovico Euffreducci per poi essere sposato a Fermo. Menzionata nel fondamentale documento scritto da Padre Ilario Altobelli, storico di Treia tra il Cinquecento e il Seicento, intitolato "Monasteriologia Conventulianum Pro. Marchiae". Con l'ascesa di Sisto V al papato nel 1585, come si legge nell'epigrafe incisa sul portale, la struttura architettonica subì notevoli lavori e stravolgimenti: il tetto venne modificato, le pareti sopraelevate e le capriate a volta decorata si trasformarono in "cassettoni". Le pareti vennero ricoperte di intonaco sotto al quale sono state riscoperti degli affreschi. Testimonianze della primaria impostazione stilistica sono le monofore, ad oggi chiuse, con i loro ornati, le lesene in cotto e l'elegante cornice di piccoli archetti pensili. Probabilmente i lavori vennero portati a termine nel 1637. Nei secoli seguenti i lavori di adeguamento stilistico proseguirono dal tardo Settecento agli inizi del secolo successivo quando l'architetto Pietro Maggi ristruttura gli interni ed e costruisce la cappella che ospita le reliquie di Santa Fausta. Nel 1866, sia la chiesa che l'annesso convento furono incamerate dal comune di Montegiorgio.
Tornata dopo decenni ad essere un luogo sacro, la struttura negli anni quaranta del Novecento subì purtroppo delle lesioni per un terremoto, riportando dei danni che furono in parte recuperati circa due decenni dopo.