Uno dei maggiori comuni della Val Vibrata sia per dimensioni territoriali che di popolazione, anche sede del complesso ospedaliero della vallata.
La leggenda vuole che sia stata fondata dal figlio di Carlo Magno: Pipino, ad alimentala è il nome proveniente da Sant'Audomaro di Thérouanne, santo francese noto in patria come Saint'Omer.
La storia però racconta che i territori dove sorse durante il medioevo appartenevano alla corte di Celli, una grande azienda agraria di proprietà dell'Abbazia di Montecassino e corrispondente all'attuale frazione di Case Alte, la prima menzione si ha però solo nel 1122 quando tale Gualtieri da Sant'Omero deve conferire le sue tasse alla chiesa teramana. Viene annesso ai domini normanni e lo si ritrova nel "Catalogus Baronum", redatto tra il 1150 e il 1168, come feudo di Gualtiero di Rinaldo, ricompare nel 1195 quando l'imperatore Enrico IV di Svevia dona il castello con il villaggio di Acquaviva all'arcidiacono Berardo d'Ascoli e alla sua famiglia, in sostituzione del precedente feudatario Riccardo di Sant'Omero ormai defunto. Ricompare tra il 1240 ed il 1245 tra i castelli che forniscono supporto alla fortezza di Civitella del Tronto, l'arrivo degli angioini cambierà la scena politica e ritroviamo nel 1269 il francese Berteraimo de Poyet proprietario di una quota del feudo di Sant'Omero. In quanto castello di confine inoltre, per ordine del Re Carlo d'Angiò, deve fornire alcuni armati per il pattugliamento delle dogane insieme ad Acquaviva ed al castello di Ripa Quadrellara. Sempre con Acquaviva ricompare nel 1273 nei registri del giustiziere d'Abruzzo, sotto la cui protezione erano poste, sappiamo che parte del feudo era in mano a Bartolomeo il Grosso di Bellante perché nel 1277, si legge che Gualtieri d'Acquaviva, che ne aveva sposato la figlia, era venuto in possesso di una parte del castello e ancora nel 1280 ne risulterà proprietario. Mano a mano il castello diventerà parte integrante del territorio della famiglia dei futuri duchi d'Atri. Nel 1282 Sant'Omero ricompare tra i carteggi della cancelleria Angioina per la regolamentazioni delle dogane, sempre insieme al vicino centro di Acquaviva; l'anno successivo la quarta parte del castello viene data al giudice e regio consigliere Matteo d'Atri.
Agli inizi del XIV secolo è sempre annoverata tra le località che contribuiscono all'efficenza della Fortezza di Civitella, nel 1320 si ritrova nei registri delle tasse della regia curia, due anni più tardi sappiamo che esisteva in paese la chiesa di San Tommaso che pagava le decime insieme ad altre presenti nel territorio: Santa Maria in Celli e Santa Maria a Vico. Viene ucciso a Corropoli nel 1346 l'ascolano Vanni Tibaldeschi e per vendetta alcuni suoi concittadini armati ne devastano le campagne insieme a quelle di Sant'Omero. Alla fine del trecento si legge che in paese esisteva anche un convento di frati minori, intanto Antonio Acquaviva ne impegnava il feudo in occasione del matrimonio di suo figlio Andrea Matteo con Caterina Tomacelli, gli succederà il figlio Giosia, inaugurando un periodo turbolento per la famiglia. Si scontra infatti nel 1436 con Francesco Sforza che lo batte e gli sottrae tutti i territori tra il Tronto ed il Vomano, fino a quando non viene scacciato da Re Alfonso D'Aragona che nel 1445, si accampa nei pressi del castello con il suo esercito. Nel 1447 si legge che Sant'Omero è tornato in mano a Giosia Acquaviva, durante la guerra di successione al trono dopo la morte di Alfonso d'Aragona, si schiera con Giovanni d'Angiò-Valois contro Ferrante d'Aragona, pagando caro l'errore. Viene sconfitto nel 1460 nella battaglia del Tordino dalle truppe aragonesi guidate da Alessandro Sforza, Federico da Montefeltro, Ludovico Malvezzi e Matteo di Capua che poco prima, avevano anche assediato e preso Sant'Omero, difeso da alcuni sottoposti di Niccolò Piccinino, capitano degli eserciti angioini. Dopo la morte di Giosia nel 1462, il di Capua si sostituisce alla guida del ducato d'Atri fino al 1467; l'anno dopo troviamo nei registri delle tasse l'Università di Sant'Omero, organismo di gestione del territorio simile a quello comunale. Giulio Antonio Acquaviva riottiene il ducato ma muore combattendo contro i turchi, nel 1481 gli succede il figlio Andrea Matteo III. Nel frattempo si trova un'interssante ricevuta dove si legge che il castello, aveva acquistato da un fabbro trenta corazze.
Dopo la morte di Giovanni Francesco Acquaviva, la vedova Dorotea Gonzaga viene risarcita della cospicua dote che aveva portato alla famiglia, con la creazione del Marchesato di Bellante che comprenderà anche Sant'Omero, intanto era arrivata la peste nel castello e si registra nel 1527 l'edificazione, contro il morbo, della chiesa di San Rocco. Durante la guerra del sale nel 1556 sarà preso con le armi dalle truppe pontificie di Antonio Carafa, nel 1590 vengono anche spostate delle truppe per difenderlo dall'arrivo del brigante Domenico Pelagallo, uno dei luogotenenti del terribile Marco Sciarra.
Con il XVII secolo inizia la crisi finanziaria degli Acquaviva che porta alla vendita del marchesato di Bellante del quale fa parte anche Sant'Omero insieme alla vicina Poggio Morello che vennero cedute a Francesco Filomarino principe della Roccadaspide ma già nel 1639 lo rivendeva a Diego Mendoza y Alarcon. Nel 1644 passava con Poggio Morello sotto il controllo di un altro membro della famiglia: Don Alvaro che risiederà nel Palazzo Marchesale e porterà diversi benefici a questa terra, fondando il "Monte dei Maritaggi" e patrocinando le cappellanie di San Pietro e del Santissimo Rosario. Nel 1671 il castello ed il palazzo del Marchese vengono assaltati dai banditi che spesso effettuavano scorrerie in questi territori di confine, tra questi si ricorda Santuccio da Froscia.
Muore l'ultimo discendente degli Acquaviva nel 1760 e con l'estinzione della famiglia il ducato viene preso in mano dall'amministrazione regia che crea lo "Stato Allodiale di Atri", sul finire del secolo comprende anche la vicina Garrufo. Altri grandi cambiamenti ci saranno in epoca napoleonica quando nel 1806 viene dichiarata decaduta la nobiltà e gli Alarcon Mendoza perdono i loro diritti feudali, l'anno seguente il nuovo comune di Sant'Omero, entra a far parte del Circondario di Nereto e gli sarà annessa la vicina Poggio Morello che da allora ne sarà frazione.
Rimarrà capoluogo comunale anche dopo la Restaurazione e l'Unità d'Italia, quando entra nella nuova provincia di Teramo, nel secondo dopoguerra rientra nella cassa del mezzogiorno che darà il via alla industrializzazione della val vibrata diventando una delle zone più floride del teramano.
Si dovrebbe entrare dal paese oltrepassando le mura da una delle sue scenografiche porte, la prima rivolta ad occidente si trova nei pressi della strada che sale dall'ospedale, davanti a Villa Pilotti ma poco visibile perchè nascosta da altri edifici. Vi si arriva salendo una scalinata, attraversandola ci si ritrova all'interno del centro storico e qui si può continuare a salire mantenendosi sulla sinistra fino a raggiungere una lunga strada rettilinea, questa termina in basso con una gradevole balconata panoramica mentre dalla parte opposta invece, si intravede la mole del palazzo Marchesale. Lungo la strada si trovano anche alcuni edifici con belle finestre decorate, la salita termina nella piazzetta dove davanti alla residenza degli Alarcon Mendoza c'è anche Palazzo Tanzi col suo pozzo da dove parte una stradina che, oltrepassato un passaggio coperto, riscende in una piazzetta ai piedi delle mura occidentali. Dalla residenza dei marchesi invece si continua lungo il corso principale del paese fino alla Ex Chiesa della Santissima Annunziata, oggi utilizzata come sala per conferenze o esposizioni. Ci si può anche affacciare sulla terrazza e sull'area verde che affiancano la chiesa oppure proseguire lungo il corso fino a raggiungere un'altra piazzetta dove sulla destra, si apre l'altra porta castellana con i suoi passaggi coperti, sui margini della piazza si vede un blocco di case compatto che corrisponde ai resti dell'antica rocca santomerese. Solo una piccola viuzza penetra nei resti del complesso difensivo dove si trovano interessanti abitazioni rinascimentali e barocche, girando intorno alla rocca invece si imbocca una rampa che scende lungo la circonvallazione orientale, dedicata all'attore comico Charlie Chaplin. A poca distanza si trova la chiesa parrocchiale della Santissima Annunziata e da qui si può tornare indietro verso il municipio ammirando i resti del castello nascosti fra le abitazioni. Davanti al palazzo comunale si trova una bella balconata con il panorama della valle del Salinello circondata da dolci colline.