Il capoluogo sorge nei pressi del ponte romano, sul rio Garrafo, tuttora esistente, e dagli inizi del medioevo controlla il passaggio obbligato per le strette gole del Tronto, vicinissimo all'antico insediamento romano di "Ad Aquas", sito nella frazione di Santa Maria.
Le prime notizie che ci arrivano vengono dai registri farfensi nel XI secolo che ricordano le proprietà della chiesa di San Giovanni Battista, a partire dal XIII i territori dei monaci erano stati incamerati dai vescovi conti ascolani.
Nel XVI secolo il territorio è diviso in quattro sindacati, e quello di Luco e Acquasanta inizialmente prendeva solo il nome dal capoluogo; la sede iniziò a riunirsi ad Acquasanta solo nel XVII secolo. Nel 1350 si ribella alla tirannia di Galeotto Malatesta, insieme ad altri castelli ascolani, e viene invasa dagli uomini del condottiero che vi organizzano la base per i numerosi rastrellamenti ai danni della popolazione.
Nel 1562 si solleva contro il governo pontificio al seguito di Mariano Parisani, per rappresaglia viene data alle fiamme dalle truppe del vice legato pontificio, Il borgo verrà ricostruito successivamente e dotato di una guarnigione, allo scopo di controllare l'insediamento.
Col XVII secolo la situazione si farà più tranquilla ed Acquasanta inizierà a diventare il più importante dei centri montanti, viene concesso il privilegio della custodia degli archivi notarili, cosa rara visto che la otterrà solo Amandola, nel frattempo lo status del "Castello" era mutato in quello più importante di "Terra".
Nel 1780 vengono rivalorizzate e ricostruite le terme, su progetto di Lazzaro Giosafatti. La situazione della montagna rimase tranquilla fino all'arrivo dei francesi che porterà alla rivolta nel 1808 tutto il territorio di Acquasanta, verrà occupata da un gruppo di granatieri del generale Julien a presidio contro gli insorti. A seguito di numerosi attriti tra il capoluogo e le frazioni del comune finisce che nel 1834 quasi tutte si distacchino da Acquasanta, ad eccezione di Cagnano, stabilendo come nuova sede la vicina Santa Maria, che avrà fine poco dopo l'unità d'Italia. Infatti nel 1867, ritorna ad essere capoluogo contando l'annessione dei municipi della montagna acquasantana: Santa Maria, Quintodecimo, Montacuto e Montecalvo.
Nel 1957 il comune cambiò nome diventando Acquasanta Terme.
L'incasato si sviluppa dal piccolo altopiano dove sorge la chiesa di San Giovanni, fino a digradare verso la parte bassa, dove invece si è sviluppato il fiorente borgo, che si estente lungo la Salaria. L'importante strada romana un tempo passava all'interno dell'abitato (lungo l'attuale corso Gregorio Schiavi) dove erano collocate le varie botteghe ed i palazzi dei nobili.
Tra le varie viuzze che scendono verso il corso non possiamo dimenticare lo scenografico vicolo dell'Arco. Continuando a scendere si attraversa la salaria e ci si inoltra per la parte bassa del paese, costruita lungo la strada che porta al fiume e alle importanti strutture termali.