Nasce nel dicembre del 1874 e viene cresciuto nell'orfanotrofio della cittadina fermana.
Molto portato per la musica viene indirizzato ad una scuola che forma elementi per le bande, prima sotto l'attenta guida del Maestro Scarfini, poi del Maestro Griffoni, spicca su tutti per il suo notevole talento musicale. La Congregazione della Carità lo invia alla Scuola della musica di Fermo, quindi al prestigioso Liceo musicale "Gioacchino Rossini" di Pesaro, dove inizia a studiare il contrabbasso con Annibale Mengoli, armonia e contrappunto con Carlo Pedrotti.
Diplomato a pieni voti a soli venti anni, nel 1894, intraprende subito la carriera concertistica, distinguendosi per una tecnica ed interpretazione raffinatissima, suona alla Scala di Milano e all'Opera di Roma, si esibisce all'estero: in Francia, Spagna, Portogallo, Belgio e Inghilterra. Raggiunge una gran fama viene paragonato ai più grandi musicisti contemporanei. Nel 1913 è a Firenze come insegnante di contrabbasso all'Istituto musicale "Luigi cherubini", il più ambito della città, vi rimane per alcuni anni, rinunciando ad altri incarichi ben più remunerativi per non allontanarsi dalla sua famiglia.
Nel 1920/21 viene ingaggiato nell'orchestra del celebre Arturo Toscanini per una tournèe negli Stati Uniti, suonandoci per alcuni anni, tornato in Italia, nel 1923 è a Roma dove insegna al Conservatorio di Santa Cecilia, e suona anche con l'Orchestra dell'Auditorium. Insieme alla didattica si dedica anche alla composizione, pubblicando numerose opere per le case discografiche Ricordi di Milano e Pizzi di Bologna. Spiccano su tutte: il "Concerto in La maggiore per contrabbasso orchestra", il "Concerto in sol maggiore per contrabbasso e pianoforte", "18 studi per contrabbasso d'orchestra a 4 e 5 corde", " capricci per contrabbasso e pianoforte a 4 corde" infine "6 studi caratteristici per contrabbasso a 4 corde".
Operò per oltre cinque decenni, spegnendosi nel febbraio del 1961, verrà ricordato come autore di molteplici metodi didattici per contrabbasso, pubblicati dalle edizioni Ricordi ed ancora oggi usato. Si dedicò anche alla letteratura e pubblicò poesie in vernacolo fermano, traendo spunto dalle bellezze artistiche della sua città natale, ottenendo vari premi in concorsi nazionali.
Il fondo Isaia Billè, custodito presso il conservatorio "Giovanni Pergolesi" di Fermo, è composto da oltre cinquecento pezzi tra composizioni originali, trascrizioni per contrabbasso di pezzi famosi e appunti musicali.