Dedicata al santo che da il nome anche alla frazione acquasantana, è in alcuni casi citata anche col nome di San Francesco.
Tra le poche notizie sull'origine, sappiamo che era sottoposta alla parrocchia di Santa Maria del Colle, insieme alla chiesa di San Pietro di Fleno. Nel 1605 i farfensi tentano di rioccupare diverse chiese che gli erano appartenute nei secoli passate, durante il corso del secolo riusciranno in questo intento, ottenendo i diritti anche sulla parrocchia di Santa Maria del Colle. Entrati in contrasto col vescovo ascolano, riusciranno a stipulare un accordo dopo la metà del secolo, stabilendo che l'amministrazione delle chiese sarebbe rimasta al vescovo, mentre Farfa ne conservava i diritti giuridici. Nel 1747 entrati in contrasto con Benedetto XIV, i monaci perderanno la parrocchia insieme alle altre del territorio, che tornano al vescovo ascolano; rimane solo un tributo di cera bianca che il prelato faceva annualmente all'abate di Farfa. La chiesa sarà protagonista di numerose vicende nefaste durante i moti rivoluzionari, che vedranno spesso al centro il piccolo villaggio montano. Durante le ribellioni del 1849 il paese, fedele al Papa, viene occupato dalle truppe repubblicane del Colonnello Pietro Rosselli, mentre la popolazione viene allontanata la truppa si da al saccheggio, dissacrando anche la chiesa. Stessa cosa accadrà durante l'Unità d'Italia, quando il paese diventa la sede della resistenza pontificia, qui operava Giovanni Piccioni nell'inverno del 1860, nel tentativo di respingere l'esercito piemontese. Dura sarà la repressione dell'esercito sabaudo, la chiesa dopo essere stata spogliata di ogni bene, viene trasformata in caserma. Nel 1862 il parroco fa sapere al vescovo che le rendite della parrocchia di Santa Maria del Colle vengono riscossi dal governo piemontese e che il luogo sacro meritava un restauro e nuovi arredi, quindi viene risistemata e riconsacrata nel 1864. Subisce altri rimaneggiamenti e restauri nel corso del XX secolo; nel 1988 la parrocchia di Santa Maria del Colle viene soppressa e tutto il suo territorio, confluisce in quella di San Martino. Oggi la vediamo col suo stile semplice, al centro della piazzetta di San Gregorio; eretta con la pietra arenaria locale, ha un perimetro rettangolare con la facciata che si conclude orizzontalmente in alto, lasciando spazio al campanile a vela con una campana. Sotto si trova una finestra esagonale ed il portale con cornici in pietra, quest'ultimo è protetto da una tettoia; sul lato sinistro della navata sono addossati alcuni piccoli edifici, forse un tempo parte della chiesa. L'interno è piuttosto spoglio, il pavimento è in graniglia ed il presbiterio con l'unico altare sono rialzati rispetto al resto, sul fondo vi sono due immagini di San Francesco e San Gregorio con al centro il tabernacolo.