Il Palazzo degli Studi di Fermo vede la sua origine nel 1238, nel momento in cui fu necessario trovare una sede definitiva per alloggiare il podestà e tutto il suo seguito. A quello scopo venne selezionata un'area che all'epoca doveva essere libera e costituiva il confine della antica piazza di San Martino (l'odierna piazza del Popolo). Tale originario Palazzo del Podestà era, secondo le fonti, costituito da soli due livelli, di cui quello inferiore presentava un portico che conteneva gli spazi adibiti alle attività amministrative e notarili. Il podestà vi rimase fino al 1352, quando si decise di trasferirlo nel vicino e più ampio Palazzo del Popolo ed a quel punto l'edificio divenne la sede del bargello, nuova carica adibita al controllo dell'ordine pubblico. Tutto ciò fino al 1396, quando il palazzo vide il ritorno del podestà.
Nel 1494 ci fu la prima importante ristrutturazione, che vide l'allargamento della struttura verso gli edifici a destra, fino ad arrivare all'attuale via dell'Università. Probabilmente proprio in quest'occasione, per non occludere l'accesso viario, venne edificato il cavalcavia con grosso arcone che permette l'accesso alla strada.
Le vicende legate alla figura del podestà si conclusero definitivamente alla metà del XVI secolo, infatti con l'avvento del dominio dello Stato della Chiesa tale carica venne soppressa definitivamente e l'edificio venne occupato esclusivamente dal bargello fino al 1585.
E' questa la data fondamentale per le vicende storiche e architettoniche di questa struttura in quanto, con l'elezione al soglio pontificio di Sisto V, si decise di ingrandire la sede universitaria di Fermo e, a tale scopo, venne scelto quello che prese definitivamente il nome di Palazzo degli Studi. Questa solenne occasione costituì anche il pretesto per una ristrutturazione in grande stile, che, data l'epoca e la committenza, non poteva che risolversi in una sistemazione di tipo rinascimentale. L'edificio venne unificato, dunque, con una grande facciata monumentale in mattoni, oggi coperti da un'intonacatura giallo ocra e con rifiniture in pietra. Secondo i principi base dell'architettura rinascimentale la facciata, oltre a dare unità all'edificio stesso, doveva andare a costituire un fondale regolare per la piazza, formando una quinta architettonica armoniosa e monumentale insieme al Palazzo dei Priori.
La facciata è perfettamente simmetrica. Al pian terreno l'antico porticato venne trasformato in una serie di vani con stipiti in pietra. Al piano nobile la consuete serie di finestre monumentali, classicheggianti, con stipiti in pietra e frontoni spezzati contenenti busti di papi. Al secondo livello una serie di finestre quadrate con cornice in pietra mistilinea. Nella parte centrale della facciata si apre l'ingresso monumentale a tutto sesto, che è l'unica zona dove si può vedere la mattonatura in cotto, ed è costituito da una serie di lesene digradanti. Sopra un balconcino con balaustra a pilastrini vede un bel tabernacolo in pietra che ospita una statua della Vergine. Infine, corona l'intero edificio, un elegante campanile con orologio costituito da volute e un timpano triangolare sulla sommità.
L'edificio ospita ancora l'antica biblioteca fondata nel 1688, di cui fa parte anche la Sala del Mappamondo che prende il nome dal globo terracqueo realizzato dal cartografo Silvestro Moroncelli da Fabriano nel 1712.