Antico castello da sempre a guardia della via Salaria già dal tempo delle invasioni barbariche, mostra segni delle popolazioni di ceppo ostrogoto che hanno lasciato alcune tombe, ritrovate nel 1957, i cui corredi sono oggi esposti al museo archeologico di Ascoli Piceno.
Menzionato già a partire dal XI secolo quando la corte di "Cangiano" viene donata ai farfensi, monaci che poco dopo entrano in conflitto con il vescovo di Ascoli per il possesso del monastero di San Pietro in Portica sito nei pressi del paese. Tramontati i farfensi e scomparso il potere del vescovo conte ascolano grazie a Federico II, Cagnano diventa parte integrante della signoria montana dei Guiderocchi che avrà vita breve nel XIII secolo. Nel 1266 passerà insieme ad altri possessi a sud del Tronto nelle mani degli Angioini ma presto sarà riconquistata dal pontefice e restituita ai Guiderocchi ed infine nel 1286 venduta agli ascolani. Nei catasti della città si cita la presenza di una rocca che forniva protezione ai signori locali, questa sorgeva nei pressi dello sperone roccioso ad ovest dell'incasato, da cui poteva guardare dall'alto il paese di Acquasanta. Nel 1350 e per i due anni successivi, Cagnano prende parte alla feroce ribellione che l'acquasantano organizzò ai danni di Galeotto Malatesta, tiranno del comitato ascolano, che tenta invano ed a costo di grandi perdite di riportare all'obbedienza i castelli montani. Dal punto di vista religioso invece già dal XIII era comparso in paese il monastero di San Marco alle Vene che aveva acquistato terreni nel circondario, mentre nel XV secolo le chiese ricadevano in una parrocchia condivisa con Luco. Il '500 segna un periodo interessante per Cagnano, con l'esplosione del brigantaggio: durante il secolo si annovera l'azione dei cagnanesi nell'assalto a Niccolò Ardinghelli, al ponte di Santa Croce, insieme agli altri paesi dei sindacati della montagna acquasantana; sarà per questo costretto a pagare una salata multa. Intanto in paese infuria la peste e nel 1562 viene depredato dalle milizie del bandito Mariano Parisani, nobile ribelle ascolano, che effettuerà diverse scorrerie in questi luoghi. Cagnano accolse anche parte dei fuoriusciti di Acquasanta quando punita per aver dato appoggio al brigante, vengono date alle fiamme dai soldati ascolani le case dei sostenitori del Parisani. Il papato in risposta al fenomeno del brigantaggio decise di inviare i soldati corsi che a partire dalla fine del XVI secolo mantennero la pace nei turbolenti villaggi fin quasi cento anni dopo. La situazione si era pacificata, Cagnano vede anche nascere il più famoso dei suoi figli, il medico Giovanni Antonio Volpi.
I briganti fecero la loro ricomparsa in massa durante l'occupazione napoleonica e a partire dal 1808 il paese sarà al centro delle vicende guerresche contro i francesi fino alla Restaurazione.
Rimane l'unica frazione di Acquasanta durante la breve avventura del comune di Santa Maria del Tronto, composto dai restanti paesi del comune, riunificati infine nel municipio contemporaneo solo dopo l'Unità d'Italia, si ricorda che i due insediamenti riusciono nel 1834 a vaccinare l'intera popolazione contro il devastante morbo del vaiolo. In questi anni si legge anche delle proteste dei cagnanesi contro Acquasanta che si prodigava a dotare la chiesa di San Giovanni di una terza campana mentre nel paese mancava ancora una fonte con acqua corrente, la popolazione quindi ricorreva ancora ai pozzi.
Il processo dell'Unità italiana intanto si era avviato e darà una nota storica di rilievo al paese quando nel dicembre del 1860 un assalto da parte dei lealisti pontifici ad una colonna di militari piemontesi dà il via alla rivolta antiunitaria nell'acquasantano. Sopra le colline di Cagnano saranno spesso presenti i lealisti, solo successivamente chiamati dalla retorica piemontese briganti, che si erano inquadrati nei Volontari Pontifici. L'assalto in paese era guidato da Giovanni Piccioni che si era fatto capo della rivolta. Nonostante gli sforzi la resistenza dei piemontesi non permise ai ribelli di occupare il paese. Ma contro l'ardua difesa dell'esercito sabaudo gli insorti tengono sotto assedio il capoluogo e Cagnano che vengono costantemente presidiate e fortificate per meglio resistere alle scorrerie, i soldati del temibile Generale Pinelli, mandati a sistemare definitivamente i facinorosi acquasantani, passeranno anche da queste parti.
Fatta l'Italia nel 1867 viene costituito il nuovo municipio di Acquasanta, unendo insieme i sindacati della montagna, finisce così il piccolo comune che con Cagnano unica frazione aveva governato brevemente questi territori.
L'abitato appollaiato sopra uno sperone roccioso è rimasto piuttosto integro e caratteristico, rimanda alle epoche passate soprattutto se lo si raggiunge salendo dall'antica strada che costeggia la parete rocciosa, dove si incontra anche una interessante fonte oltre a diverse case addossate alla roccia. Saliti fino alla parte centrale del paese si è accolti dalla mole di Palazzo Bellini che costeggia la strada che passando sotto un piccolo ponticello immette nella piazza principale dove si trova la piccola chiesa di San Giuseppe e diverse case e torri rinascimentali con architravi scolpiti. Questa tipologia edile di casa fortificata, fatta di ingressi rialzati, feritoie per i fucili e caditoie, era piuttosto diffusa in questi luoghi dove per secoli era stato necessario difendersi da ogni sorta di avversità.
Dalla piazzetta è possibile uscire dal paese, proseguendo verso Nord-Est verso il pianoro dove sorse nel XX secolo una colonia montana che aveva il fine di ospitare i bambini malati di tubercolosi, per farli beneficiare della salubrità dell'aria montana. Gli edifici ancora esistenti ospitano oggi un ostello e vi si trova un grande campo sportivo attrezzato.
Sebbene danneggiato dal Terremoto del 2016, rimane uno dei centri più caratteristici dell'acquasantano.